历史中的兔子：早在三国时期就用兔毛制笔******
从“玉兔捣药”到“小兔子乖乖，把门儿开开”，兔子已经陪人们走过了漫长的岁月。在中国古代，兔子究竟是什么样的存在？2023年新春之际，华西都市报、封面新闻记者邀请中国社会科学院考古研究所科技考古中心副主任吕鹏，聊聊历史中的兔子究竟是什么样的。
兔鼠分道扬镳于6200万年前
《诗经》已记载兔肉食用方式
虽然在大众看来，兔子毛茸茸的很可爱，但吕鹏告诉记者，其实兔子跟鼠之间，有着密切的关系，“从骨骼形态上看，兔(属于兔形目)和鼠(属于啮齿目)都拥有终身生长的门齿，表明兔和鼠之间有着密切的关系，现代分类学创始人林奈在1735年将兔和鼠一起列入啮齿动物。”
而它们分道扬镳，是在6200万年前。20世纪70年代，中国科学院古脊椎动物与古人类研究所李传夔先生研究安徽潜山早古新世(距今约6200万年前)地层出土的动物遗存，发现有“安徽模鼠兔”和“东方晓鼠”。其中安徽模鼠兔为兔形类动物的祖先类型，而东方晓鼠接近于啮齿动物的祖先类型，二者在骨骼形态上具有相互交混的特征，这就表明一方面鼠兔同源，另一方面二者至少在6200万年前已经分道扬镳，兔形类和啮齿类动物走上了各自独立演化的道路。
吕鹏告诉记者，家兔传入我国的时间较晚。在我国古代，野兔的利用价值主要是在肉食、狩猎宠物、祭祀、药用、皮毛开发等方面。“兔头在四川人的美食版图上不可或缺，成都人称为兔脑壳，”吕鹏说，“其实在中国古代，野兔的主要用途就是肉食来源。”据《诗经·小雅·瓠叶》中记载：“有兔斯首，炮之燔之……有兔斯首，燔之炙之……有兔斯首，燔之炮之”，描绘了西周时期普通人家将捕获的野兔通过炮、燔、炙等加工方式制作成美食待客的情形。所谓“炮”就是将带毛的动物裹上泥放在火上烧；“燔”指的是用火烤熟食物，而“炙”则是熏烤的意思。据《礼记》记载，正式的宴请当备“六牲”作为荤菜，即豕、牛、羊、鸡、鱼、雁，兔子并未列入其中。虽然只备了兔肉，但主人换了三种不同的烹饪方式，可见其用心。
但在中国古代也有另一种说法，那就是孕妇不能食兔肉。东汉《论衡·命义篇》中有过记载：“妊妇食兔，子生缺唇”。“当然这是没有科学根据的迷信说法。”吕鹏解释道。除此之外，兔毛皮保暖性能好、不易缠结，可用以制裘，兔皮可以熬胶，兔毛还可以用来做兔毫毛笔。明代《齐民要术》中转录三国时期韦诞的《笔方》中有写“先次以铁梳兔毫及羊青毛”，可见用兔毛制笔的历史可以早到三国时期。
古人曾以活兔陪葬
新石器时代就有兔形玉器
在文物里，也有不少以兔为题材或者是兔子形象的文物。仅是故宫博物院，就有商代的玉兔、汉代的兔猴铜带钩、唐代的瓷兔、宋代的三彩剔划花兔纹枕、元代的白玉兔形佩、明代的双兔图页等藏品。
“按照文物材质来看，在玉石材质文物、陶质文物、青铜器和画像石中常见兔的形象。”吕鹏告诉记者。以距今5300年左右新石器时代的安徽含山凌家滩遗址为例，在此墓地M10中出土有玉兔饰1件，是迄今为止发现年代最早的兔形玉器。
山西曲村晋侯墓地8号墓出土的青铜兔尊，则是目前发现最早的、以兔作为尊的青铜器。兔头微伸，呈跃跃欲试状，背上驮一尊口，兔身两侧饰圆形的火纹和雷纹。
而在山东嘉祥宋山4号祠堂东壁的东汉画像石中的兔子，则可以代表世俗和神话中两种不同的“兔”形象。吕鹏说：“在画像的上侧，东王公居中，马头、鸡头、狗头带翼神人跪于左右两侧；在画像左侧有面对面站立的两兔，分别用一只前肢扶臼，一只前肢握杵，似在捣药；在画像的下侧，厨房的房梁上悬挂着鱼、鸡、猪头、猪和兔等，这些都是准备烹饪的肉食。”
“山东济南洛庄汉墓的陪葬坑，是目前出土动物数量最多、种类最丰富的遗存。”吕鹏说，洛庄汉墓是西汉诸侯王级别的墓，编号为34号的大型动物陪葬坑中出土动物遗存共有110余具，动物种属包括绵羊、猪、狗、兔等4种。其中，兔有45只。
吕鹏告诉记者，在这其中比较特别的是，该坑放置了两个兔笼。西侧木笼保存较好，长度1.8米，宽度0.47米，笼中发现多只完整兔骨，“根据笼中兔骨凌乱、笼外可能为外逃之兔的考古现象推测，当时陪葬的是活兔。”(华西都市报-封面新闻记者 刘可欣)
(来源：华西都市报 2023年1月29日 A12版)
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
